RET抑制剂终于落地中国，礼来原研信达引进

１９８５年，ＲＥＴ基因被发现，直到２０１１年才开始陆续有针对ＲＥＴ基因的报道与研究。ＲＥＴ融合和突变发生在多种肿瘤类型中，包括肺癌、甲状腺癌以及其他一些肿瘤类型中，是一个拥有“不限癌种”潜力的靶点。但由于ＲＥＴ融合突变率较低，入局者并不多。

塞普替尼作为全球**款高选择性ＲＥＴ抑制剂于２０２０年５月在美国获批上市，标志着这一靶点靶向**研究取得了重大突破。如今，这款承载着ＲＥＴ融合突变患者殷切期盼的**，终于也来到中国了。

０１、落地中国，数据亮眼

１０月９日，**药监局已经正式批准高选择性ＲＥＴ抑制剂塞普替尼（４０ｍｇ＆８０ｍｇ胶囊）的上市申请，用于**转染重排（ＲＥＴ）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、需要系统性**的晚期或转移性ＲＥＴ突变型甲状腺髓样癌成人和１２岁及以上儿童患者、以及需要系统性**且放射性碘难治的晚期或转移性ＲＥＴ融合阳性甲状腺癌成人和１２岁及以上儿童患者。

据悉，塞普替尼由礼来制药研发，２０２２年３月，信达生物从礼来获得塞普替尼在中国的**商业化权利，全权负责塞普替尼的定价、进口、营销、分销和销售推广。

塞普替尼是一种**、高选择性、口服ＲＥＴ酪氨酸激酶抑制剂，于２０２０年５月获得美国ＦＤＡ批准，成为全球**个获批的高选择性ＲＥＴ抑制剂；２０２１年１１月，**药监局受理了塞普替尼的上市申请，该申请被纳入优先审评审批程序，加速了塞普替尼的获批进程。

此次塞普替尼在中国获批是基于全球**研究ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１的数据和ＬＩＢＲＥＴＴＯ－３２１研究中国人群数据。

ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１研究是一项评估塞普替尼**ＲＥＴ驱动型癌症患者的**大规模的全球Ｉ／ＩＩ期**试验。研究终点主要的疗效考量是确认的客观缓解率（ＯＲＲ）和中位缓解持续时间（ＤｏＲ）。

研究结果显示，对于ＲＥＴ融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者、ＲＥＴ突变型的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者、ＲＥＴ融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌患者，塞普替尼显示出有效且持久的抗肿瘤活性及良好的**性数据。

非小细胞肺癌患者中，ＩＲＣ（独立评审委员会）评估的ＯＲＲ为８４．１％，中位ＤｏＲ为２０．２个月，中位ＰＦＳ（无进展生存期）为２２个月；在２４７例经治患者中，ＯＲＲ为６１．１％，中位ＤｏＲ为２８．６个月，中位ＰＦＳ为２４．９个月。

在未接受过卡博替尼／凡德他尼**的１４２例ＲＥＴ突变的晚期甲状腺髓样癌患者中，ＩＲＣ评估的ＯＲＲ为８１％，随访２年左右，中位ＤｏＲ和中位ＰＦＳ均未达到；在既往接受过卡博替尼／凡德他尼**的１５１例ＲＥＴ突变的晚期甲状腺髓样癌患者中，ＯＲＲ为７３．５％，中位ＤｏＲ未达到，中位ＰＦＳ为３４个月。

在１２例初治ＲＥＴ融合阳性的晚期甲状腺癌患者中，ＩＲＣ评估的ＯＲＲ为９２％，中位ＤｏＲ未达到，１年ＰＦＳ率为１００％；２２例既往接受过系统性**的ＲＥＴ融合阳性的晚期甲状腺癌患者，ＯＲＲ为７７％，中位ＤｏＲ为１８个月，１年ＰＦＳ率为６９％。

ＬＩＢＲＥＴＴＯ－３２１研究，是一项旨在评估塞普替尼用于中国ＲＥＴ变异晚期实体瘤患者疗效与**性的开放标签、多中心、ＩＩ期**试验，共入组７７例ＲＥＴ基因变异晚期实体瘤中国患者，包括４７例ＲＥＴ融合阳性晚期非小细胞肺癌患者，２９例ＲＥＴ突变晚期甲状腺髓样癌患者和１例ＲＥＴ融合阳性晚期甲状腺癌患者。

研究结果显示，中国数据与ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１全球数据具有高度一致性，验证了塞普替尼在中国人群中良好的疗效与**性。

在２６例纳入主要分析集的非小细胞肺癌患者中，ＩＲＣ评估的ＯＲＲ为６９．２％，初治患者（８例）ＯＲＲ为８７．５％，经治患者（１８例）ＯＲＲ为６１．１％；９４．４％的患者在中位随访９．７个月时仍持续缓解。

在２６例甲状腺髓样癌患者中，ＩＲＣ评估的ＯＲＲ为５７．７％，初治患者（１７例）ＯＲＲ为５８．８％；经治患者（９例）ＯＲＲ为５５．６％；９３．３％的患者在中位随访８．７个月后持续缓解。

对于入组的１例ＲＥＴ融合阳性的晚期甲状腺癌初治患者已接受２３．４周的**，并在第８周达到了确认的部分缓解（ＰＲ），ＩＲＣ确定**大肿瘤负荷缩小４３％，并且缓解仍在持续。

塞普替尼作为全球**款获批的ＲＥＴ抑制剂，本次在中国获批标志着国内精准医疗的又一里程碑达成，将为国内ＲＥＴ变异癌症患者群体带来**的新**选择。ＲＥＴ虽然是罕见靶点，但是目前正在被越来越多的药企重视，特别是中国的Ｂｉｏｔｅｃｈ，参与的热情不断高涨。

０２、“不限癌种”的潜力

ＲＥＴ属于原癌基因，它编码的ＲＥＴ蛋白是一种跨膜蛋白，该蛋白质属于受体酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶家族是涉及几乎所有癌症类型的信号分子家族，同时也是癌症靶向****研发的基础。酪氨酸激酶家族成员的基因突变是许多不同种类癌症发**展的主要驱动因素。

当ＲＥＴ基因发生突变并被**时，可能会编码出异常的蛋白质，而异常的ＲＥＴ基因会传递异常信号，并造成在细胞生长、生存、侵袭、转移等多方面的影响。持续的异常信号传递可能造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生和发展。

ＲＥＴ基因位于染色体１０ｑ　１１．２上，编码由１１００个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体，即ＲＥＴ蛋白，其信号的活化可通过下游ＳＴＡＴ／ＰＬＣγ通路，促进细胞的存活、迁移和生长。

ＲＥＴ相关肿瘤发病机制主要有ＲＥＴ基因改变和野生型ＲＥＴ基因的表达异常，其中ＲＥＴ基因改变形式有两种：ＲＥＴ融合及ＲＥＴ突变。２０１９年ＡＳＣＯ报道了来自５６９７０个多癌种患者的ＲＥＴ改变图谱，结果显示在ＲＥＴ基因改变中ＲＥＴ突变的发生率远高于ＲＥＴ融合，其中ＲＥＴ突变主要包括错义突变（８２．５％），而ＲＥＴ融合改变只占ＲＥＴ基因改变的６．４％。

尽管ＲＥＴ突变的发生概率远高于ＲＥＴ融合，但绝大多数ＲＥＴ突变并不产生**意义；而ＲＥＴ融合改变却与多种癌症的发**展相关，**常见的肿瘤谱非小细胞肺癌２％，甲状腺癌１０％－２０％，胰腺癌＜１％，唾液腺癌＜１％，结直肠癌＜１％，卵巢癌＜１％等。

目前已上市的ＲＥＴ抑制剂以多靶点抑制剂为主，包括仑伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼和阿来替尼。这些非特异性多靶点抑制剂整体对于ＲＥＴ基因融合突变的靶向特异性并不强，有效性相对较差，且副作用和非靶向毒性增加。

２０１５年的一项统计显示，使用其它多靶点抑制剂，包括卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、乐伐替尼和尼达尼布等**进行**，缓解率仅约３０％，中位无进展生存期２．３个月，中位总生存期６．８个月。

而高选择性ＲＥＴ抑制剂的疗效，从缓解率和缓解时间两个方面突破性地超越了旧有的**方案。

０３、并不拥挤的赛道

全球范围内，除了上述的塞普替尼之外，高选择性ＲＥＴ抑制剂还有来自Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ的普拉替尼，在中国由基石药业**开发和商业化。

普拉替尼于２０２１年３月在中国获批用于既往接受过含铂化疗的ＲＥＴ融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，是**款在中国获批上市的高选择性ＲＥＴ抑制剂。２０２２年３月，普拉替尼的扩展适应症再获批准，包括需要系统性**的晚期或转移性转染重排ＲＥＴ突变型甲状腺髓样癌成人和１２岁及以上儿童患者的**，以及需要系统性**且放射性碘难治的晚期或转移性ＲＥＴ融合阳性甲状腺癌成人和１２岁及以上儿童患者的**。

在普拉替尼Ｉ／ＩＩ期全球注册**ＡＲＲＯＷ研究中，亚裔人群占了很大比重，达到３３％；整体客观缓解率（ＯＲＲ）达到６５％，其中既往已经接受过铂类化疗的患者ＯＲＲ是６１％，而初治患者的ＯＲＲ高达７３％，这和以往针对其它靶点的靶向**疗效几乎相当。普拉替尼不良反应发生率比较低，大多是１－２级而且可控。普拉替尼的另外一个特点是颅内抗肿瘤活性高，因此对伴有脑转移的患者疗效非常好。

这两款率先登陆中国的高选择性ＲＥＴ抑制剂几乎做到了与美国同步上市，这体现了我国药品审评方面取得了很大的进步。

那么，中国的Ｂｉｏｔｅｃｈ对高选择性ＲＥＴ抑制剂布局如何？

据统计，目前在中国进入**阶段的国产高选择性ＲＥＴ抑制剂共有８款，其中**ＩＩ期３款，**Ｉ期５款，尚无进入**ＩＩＩ期的国产项目。

Ａ４００由科伦博泰研发，该项目于２０２１年３月向中国**药监局提交了**试验申请，并已布局多项国际专li，**前研究表明Ａ４００具有良好的体内外激酶抑制活性和选择性；在动物血／脑暴露量等方面具有优势；对**已有报道的多种**耐药突变有效。该项目已于２０２１年３月Ｌｉｃｅｎｓｅ－ｏｕｔ给了英国Ｅｌｌｉｐｓｅｓ　Ｐｈａｒｍａ；目前正在中国进行Ｉ／ＩＩ期**研发。

ＢＹＳ１０由白云山研发，在国内的**试验已经进入ＩＩ期；在美国用于**ＲＥＴ融合或突变的晚期实体瘤的**试验已于２０２２年５月获批。

ＳＹ－５００７由**药控股研发，具有足够的毒性／有效性窗口，对ＲＥＴ蛋白及其突变体均有良好抑制效果，**前试验在动物体内具有良好的抗肿瘤活性，目前正在中国进行Ｉ期**试验为单臂、开放、剂量爬坡和扩展的Ｉ期**研究。

此外，国内布局高选择性ＲＥＴ抑制剂的药企还包括海正药业、志健瑞金、润石医药等。

０４、结语

这一两年来，随着ＰＤ－１“内卷”带来的启示，一众Ｂｉｏｔｅｃｈ开始将目光聚焦在那些差异化的项目上，一些罕见病、罕见靶点得以被重视，这是喜闻乐见的事情，也是监管层引导和规范的结果，虽然这些项目在国内大多处于早期阶段，但在中国日渐完备的医药生产研发体系的加持下，这些项目的进展速度都很快。相信不久的将来，我们将很快看到国产ＲＥＴ抑制剂的成功。

（文章来源于互联网）